La cererea Academiei din Berlin, scrie în limba latină Descriptio Moldaviae (1716), prima scriere românească cu caracter științific, având la sfârșit harta Moldovei gravată în Olanda. Lucrarea cuprinde trei părți: prima este geografică și economică pentru că se referă la numele și hotarele Moldovei, la apele și munții zonei, la bogățiile solului și subsolului, la bogățiile țării în animale și păsări domestice, precum și la unele târguri: Cotnari, Suceava (capitala țării), vestita cetate a Neamțului. Partea a doua este partea politică a statului feudal pentru că tratează puterea centralizată a domnului, care scade după Miron Barnovschi, despre obiceiurile la înscăunarea ori la mazilirea domnitorului, la dregătoriile țării, la oastea moldovenească, la legislația țării, la divanul de judecată al domnului, la unele obiceiuri dinainte de creștinarea dacilor: drăgaica, sânzienele, paparuda, colinda, zburătorul, vrăjile și descântecele.

Partea a treia își propune să informeze pe cititori despre religia și mitologia românească, despre graiul moldovenesc. Se remarcă patosul cu care scoate în evidență frumusețea locurilor din Moldova, vitejia locuitorilor în luptă, compasiunea pentru sărmanii țărani.

Scrierea care i-a adus prestigiu european este Istoria creșterii și descreșterii Curții Otomane, tradusă în limbile franceză, engleză, germană și rusă. Opera cuprinde două părți: istoria creșterii Imperiului turcesc de la înființare (1300), până în 1672, și istoria descreșterii Imperiului Otoman, de la 1672, până în 1716. Cauzele decăderii puterii turcești, mai ales după asediul Vienei, au fost: lăcomia, corupția și tirania turcească. Lucrarea a constituit, timp de o sută de ani, singura operă de informare despre Imperiul Otoman. Ea s-a bucurat de aprecierea unor mari scriitori, Victor Hugo, în prefața Orientale sau Byron, în Don Juan. Voltaire, într-o scrisoare trimisă lui Antioh Cantemir (băiatul lui Cantemir), mărturisea: „Am deosebita cinste de a vă înapoia Istoria Otomană pe care o restitui cu regret. Am învățat din ea multe lucruri”.

Tot în limba latină, scrie despre viața lui Constantin Cantemir, în care încearcă să justifice fapta tatălui său, care a trimis la moarte pe marele cronicar Miron Costin. Din această lucrare, s-a inspirat Constantin Negruzzi când a scris Sobieski și românii.

În limba latină este redactată, la cererea Academiei din Berlin, și ultima lucrare istorică, amplificată și în limba română, Hronicul vechimii romano-moldo-vlahilor. De fapt, lucrarea cuprinde istoria românilor din cele mai vechi timpuri și până în vremea autorului, în cadrul istoriei universale. Este cea mai valoroasă lucrare de istoriografie din trecut, ale cărei concluzii sunt valabile și astăzi: continuitatea poporului român în Dacia (idee susținută și de Constantin Cantacuzino în Istoria Țării Românești) sau ideea despre viața neîntreruptă a românilor pe întreaga Dacie. Manuscrisul latin se păstrează la Arhivele din Moscova.

După o Prefață în românește și latină, o Precuvântare către cititor, inclusiv Bibliografia, urmează o amplă introducere intitulată Prolegomene, trei cărți, după care, hronicul propriu-zis, împărțit în zece cărți. Scopul tezei este de a face cunoscută străinătății istoria poporului nostru.

Introducerea se ocupă de geografia Daciei, ca și de istoria dacilor, inclusiv de războaiele dintre romani și daci, apoi de istoria romanilor pe care îi consideră descendenți din grecii refugiați în urma războiului troian în Italia, de combaterea istoricilor care au interpretat greșit formarea poporului român, luând atitudine și împotriva basnelor lui Simion Dascălu. Plănuind istoria românilor pe un plan foarte vast, Dimitrie Cantemir inserează în cronică istoria propriu-zisă, până la întemeiere, și nu până la evenimentele din vremea sa. În numele dragostei de moșie, el precizează că retragerea romanilor din Dacia în 271 s-a petrecut ca o bejenie din fața barbarilor, romanii reîntorcându-se în Dacia imediat ce au apărut condiții de viață favorabile. Această retragere a fost deci de scurtă durată. Cei care au schimbat numele Daciei în Valahia au fost bulgarii care s-au stabilit definitiv în sudul Dunării.

Dimitrie Cantemir se ocupă și de istoria românilor din sudul Dunării, macedo-românilor, de continuitatea elementului romanic în Dacia după năvălirea tătarilor până la întemeierea Țărilor Românești, de către Dragoș-vodă în Moldova și de către Negru-vodă, în Muntenia. El susține continuitatea elementului romanic în toate părțile Daciei, chiar în timpul năvălirii barbarilor, folosind în acest sens mărturia unui istoric străin Bonfinius, care afirmă: „Însă cineva despre locurile lor să-i dezrădăcineze n-a putut”. Prin urmare, Dimitrie Cantemir susține o idee acceptată și astăzi, anume continuitatea elementului romanic pe tot pământul Daciei, pe de o parte, și conviețuirea dintre băștinași și barbari, pe de altă parte. Ca umanist, el subliniază rolul civilizator al romanilor și din patriotism susține că românii sunt „romani puri”.

Dimitrie Cantemir este premergătorul Școlii Ardelene, opera lui fiind cunoscută de reprezentanții acestei Școli. La câțiva ani după moartea lui, Voltaire, în Istoria despre Carol al XII-lea, scrie: „Cantemir unea talentele vechilor greci cu știința literelor și cu cea a armelor”. În Marea Enciclopedie Franceză, sunt consacrate trei pagini marelui savant român. El este și autorul unor lucrări orientale, ca: Zidul Caucazului, Despre Coran și al importantei culegeri, Orientalia.